Persbericht PTC Therapeutics en Genzyme betreffende resultaten fase 2b ataluren (PTC124) trial

Vandaag stuurden PTC Therapeutics en Genzyme een persbericht uit over de resultaten van de fase 2b Ataluren (PTC124) trial. 

dinsdag 9 maart 2010
Voor meer informatie over de Ataluren trial klik hier.

PTC Therapeutics start studie met ataluren (PTC 124) bij niet ambulante patiënten met nonsense mutatie Duchenne/Becker spierdystrofie

PTC Therapeutics, Inc (PTC) kondigde vandaag aan te starten met een aanvullende klinische trial van ataluren (PTC124 ®) bij jongens en jonge mannen met een nonsense mutatie Duchenne / Becker spierdystrofie (nmDBMD) die niet meer zelfstandig kunnen lopen. Deze trial evalueert de beste methoden voor het meten van functionele vaardigheden bij patiënten die niet meer ambulant zijn. De studie wordt gedeeltelijk gefinancierd door een 1 miljoen dollar subsidie van de Muscular Dystrophy Association. Lees hier het volledig persbericht.

BioMarin start fase 1 klinisch onderzoek met BMN 195 bij Duchenne spierdystrofie

BioMarin Pharmaceutical Inc heeft aangekondigd gestart te zijn met fase 1 klinische studie van BMN 195, een klein molecuul die zorgt voor upregulatie van utrofine, voor behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD). Bij muizen met mutaties in de normale dystrofine-gen heeft BMN 195 aangetoond de spiersterkte te verbeteren. BMN 195 heeft potentie voor behandeling van het hele spectrum van DMD-patiënten, ongeacht de aard van de genetische afwijking. Eerste resultaten worden verwacht in het derde kwartaal van 2010. Lees hier het hele artikel.

AMT ontvangt innovatiekrediet van €4 miljoen van de Nederlandse overheid voor de ontwikkeling van gentherapie tegen ziekte van Duchenne

AMT- Amsterdam Molecular Therapeutics N.V. (AMT), een vooraanstaande biotechonderneming actief op het gebied van humane gentherapie, maakt bekend dat het van de Nederlandse overheid een innovatiekrediet zal ontvangen van € 4 miljoen ter ondersteuning van de ontwikkeling van AMT's gentherapie tegen Duchenne spierdystrofie. Het krediet is toegekend door SenterNovem, het agentschap voor duurzaamheid en innovatie van het Nederlandse Ministerie van Economische Zaken. Lees hier het volledige persbericht.

Prinses Beatrix Fonds kent ruim € 2 miljoen toe aan wetenschappelijk onderzoek: onderzoek van Annemieke Aartsma-Rus gehonoreerd

Het Prinses Beatrix Fonds heeft € 2.134.329,- toegekend aan wetenschappelijk onderzoek naar spierziekten en bewegingsstoornissen. Er zijn 34 aanvragen ingediend, waarvan er tien onderzoeken kunnen starten. 1 onderzoek heeft betrekking op Duchenne en dat is het volgende onderzoek van Dr. Annemieke Aartsma-Rus, LUMC Leiden:

Een tweeledige behandeling voor Duchenne spierdystrofie

Duchenne spierdystrofie wordt veroorzaakt door een fout in het dystrofine gen, waardoor geen goed dystrofine gemaakt kan worden. De exon skip therapie probeert de fout in het genproduct te herstellen, zodat een deels functioneel dystrofine kan worden gemaakt. Echter, het genproduct is alleen aanwezig in spiervezels en niet in het littekenweefsel dat bij veel patiënten ontstaat in de loop van het ziekteproces. Er zijn medicijnen op de markt die zorgen voor een beter spierbehoud bij patiënten met een spierziekte. Deze werken echter maar tijdelijk, omdat het onderliggende probleem (fout in het gen) niet wordt aangepakt. In dit project willen we nagaan of het combineren van therapieën zorgt voor een verbetering, doordat er nu meer spierweefsel (dus meer genproduct) is als aangrijpingspunt voor de exon skip therapie. Hiervoor zullen gekweekte cellen met een fout in het dystrofine gen behandeld worden met een combinatie van medicijnen en worden vergeleken met cellen behandeld met de afzonderlijke medicijnen. De effectiviteit van deze aanpak zal worden bepaald op spierniveau (hoeveel litteken en spierweefsel is er?), eiwit niveau (hoeveel dystrofine eiwit wordt gemaakt?) en functioneel niveau (hoe goed doen de spieren het?).

Looptijd: 2010-2014

NWO kent Vidi-subsidies toe aan toponderzoek en excellente onderzoekers: Annemieke Aartsma-Rus van LUMC wint deze prijs!

De Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) heeft 89 jonge, innovatieve wetenschappers een Vidi-subsidie toegekend. Elke onderzoeker krijgt een subsidie van in totaal maximaal 800.000 euro. Hiermee kan de onderzoeker vijf jaar lang een eigen onderzoekslijn ontwikkelen en een eigen onderzoeksgroep opbouwen. Alles bij elkaar verdeelt NWO ruim 70 miljoen euro onder de winnaars.

Vidi is gericht op de excellente onderzoeker die na het promoveren al een aantal jaren succesvol onderzoek heeft verricht. De Vidi's hebben daarbij laten zien dat zij met vernieuwende ideeën kunnen komen én deze succesvol en zelfstandig tot ontwikkeling kunnen brengen. De wetenschappers behoren tot de beste tien à twintig procent van hun vakgebied. Met de Vidi-subsidie kunnen zij vijf jaar lang onderzoek doen en een eigen onderzoeksgroep opbouwen. Lees hier het persbericht.

Annemieke Aartsma-Rus, werkzaam bij afdeling Humane Genetica van LUMC in Leiden is gehonoreerd met deze Vidi. Onze achterban kent Annemieke niet alleen van het geweldige onderzoek wat ze doet naar een genezing voor Duchenne, maar ook van haar lezingen op Duchenne congressen, waarbij ze als geen ander in staat is om moeilijke onderzoeksresulaten in lekentaal uit te leggen.
Zij gaat het geld besteden aan het volgende onderzoeksplan:
Genen bestaan uit exonen (die eiwit informatie bevatten) en intronen (die geen eiwit informatie bevatten). Voordat van een gen een eiwit kan worden gemaakt, wordt er eerst een kopie gemaakt van het gen (RNA) en hier worden vervolgens tijdens een proces dat splicing heet, de intronen uitgeknipt en de exonen aan elkaar gezet. De exon skip therapie grijpt aan op het splicing proces (het zorgt dat een exon wordt overgeslagen). Omdat het DMD gen zo groot is, is er nog heel weinig bekend over hoe het splicing proces precies verloopt. Sinds kort is er een nieuwe methode beschikbaar waarmee dit ook voor grote genen kan worden geanalyseerd en kan dus eindelijk meer inzicht worden verkregen in het splicing proces van DMD. Hierdoor zal exon skippen verder kunnen worden geoptimaliseerd en kunnen mogelijk ook ingewikkeldere exon skip toepassingen (bv multiexon skippen en exon skippen voor duplicaties) worden ontwikkeld.

Wij zijn blij en trots op Annemieke en feliciteren haar van harte met deze geweldige prestatie!

AMT succes met preklinische studie

Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), een leider op het gebied van humane gentherapie, heeft vandaag aangekondigd dat het met succes Duchenne spierdystrofie (DMD) behandeld heeft met zijn eigen gentherapie in een diermodel.  De 'proof of concept' studies werden uitgevoerd in samenwerking met de groep van professor Irene Bozzoni (Universiteit van Rome, La Sapienza, Italië) en bewezen effectiviteit in het hart en in de skeletspieren. In een eerdere studie bleek AMT's gentherapie al succesvol te zijn in de behandeling van zieke menselijke spiercellen verkregen uit biopten van DMD patiënten. Voor het volledig persbericht kijkt u hier.

Zakelijk nieuws: GlaxoSmithKline ontvangt licenties, Prosensa krijgt geld

GlaxoSmithKline (GSK) en Prosensa hebben afgesproken dat GSK een exclusieve wereldwijde licentie ontvangt om Prosensa's belangrijkste product, PRO051, te ontwikkelen en te commercialiseren. GSK zal daarbij alle kosten voor zijn rekening nemen die met dit ontwikkelingsproces gemoeid zijn. Prosensa blijft nauw betrokken bij ontwikkeling van PRO051. GSK heeft daarnaast een exclusieve optie om een licentie te nemen op drie RNA-gebaseerde middelen. In ruil voor de licenties ontvangt Prosensa 16 miljoen Britse pond (17 miljoen euro) vooraf en tot maximaal 412 miljoen pond wanneer alle vier de middelen met succes zijn ontwikkeld. Daarnaast heeft Prosensa het recht op “double-digit royalties” bij de verkoop van de producten. Lees hier het persbericht.

AMT heeft orphan drug status

Een behandeling tegen de spierziekte Duchenne, AMT-080, van biotechnologiebedrijf AMT (Amsterdam Molecular Therapeutics) heeft van de Europese geneesmiddelenautoriteit EMEA de status van 'weesgeneesmiddel' gekregen. Daarmee krijgt het middel 10 jaar exclusiviteit op de Europese markt zodra het medicijn goedkeuring weet te verkrijgen. Lees hier het persbericht.

Update onderzoeksrapport Scheuerbrandt deel1 : Exon skipping

Klik hier voor een update van het onderzoeksrapport van Günter Scheuerbrandt, de Duitse biochemicus, over exon-skipping. Zijn eerste rapport is gepubliceerd op 30 april 2009.
In deze update van 3 oktober vindt u o.a. samenvattingen van de resultaten van de lokale Engelse en de systemische Nederlandse klinische studies naar het skippen van exon 51.

Verslag EMEA meeting

Op 25 september vond er tijdens een workshop in Londen overleg plaats over het te volgen traject voor goedkeuring van exonskippen middels Antisense Oligonucleotiden (AO's) als behandelmethode voor Duchenne Spierdystrofie tussen EMEA (European Medicines Agency) en leden van TREATNMD: onderzoekers, industrie en patiënten organisaties. De EMEA is het instituut wat uiteindelijk toestemming moet geven of geneesmiddelen goedgekeurd worden en op de markt mogen verschijnen. Om er voor te zorgen dat niet straks als alle klinische testen gedaan zijn blijkt dat men een behandelmethode niet goedkeurt omdat men toch andere onderzoeksresultaten of -methoden had willen zien. Daardoor zou veel tijd verloren kunnen gaan en dat zou natuurlijk een ramp zijn.
Daarom hebben onderzoekers, industrie en patiënten nu al in een vroeg stadium advies gevraagd aan EMEA. Namens de wereldwijde patiënten deed Elizabeth Vroom het woord. Zij legde uit dat er onder Duchenne ouders groot enthousiasme heerst over de ontwikkelingen rond het exonskippen, maar ze ook bezorgd zijn en vragen hebben zoals: Hoe zorgen we ervoor dat het hele traject van goedkeuring niet vertraagd wordt door allerlei administratieve zaken?
Voor kinderen met Duchenne dringt de tijd! Hoe zorgen we ervoor dat deze behandel methode voor zoveel mogelijk kinderen, van jong tot oud, maar ook voor de minder vaak voorkomende mutaties beschikbaar komt. Testen worden nu vaak bij ambulante jongens gedaan, maar de jongens die niet meer kunnen lopen hebben minder tijd en moeten zonder vertraging van nieuwe ontwikkelingen kunnen profiteren! Is het echt nodig dat we voor iedere nieuwe Antisense Oligo die ontwikkeld wordt alle testen gedaan net zo uitgebreid gedaan moeten worden zoals die nu voor bijv. PRO051 nodig zijn? Mogen we van de trials voor de eerste Antisense Oligo's leren en een korter en sneller traject voor de volgende? Onderzoekers vertelden over de onderzoeksresultaten tot nu toe en de ervaringen met Antisense Oligo's in andere ziektebeelden.

Het was een zeer inspirerende bijeenkomst waarin de aanwezige leden van EMEA zich zeer bereid toonden om mee te denken en advies te geven.
Een gedetailleerd verslag van deze bijeenkomst zal in de komende maanden in een wetenschappelijk tijdschrift worden gepubliceerd.

Goede resultaten in de eerste systemische studie van Prosensa!

Prosensa maakt via een persbericht de positieve resultaten bekend van de fase I / IIa klinische studie, waarbij PRO051 subcutaan (via de buikwand) werd toegediend aan 12 patiënten met Duchenne spierdystrofie. De PRO051 is goed verdragen en er was nieuwe dystrofine aangemaakt bij de patiënten. De gegevens van de klinische studie werden gepresenteerd op het 14e jaarlijkse internationale congres van de
World Muscle Society (WMS) in Genève, Zwitserland door dr. Nathalie M. Goemans, kinderneuroloog in UZ  Leuven, België.

Nieuwe arm-orthese in ontwikkeling

Patiënten die lijden aan de ziekte van Duchenne, hebben binnenkort een nieuw hulpmiddel tot hun beschikking. Masterstudent Biomedische Technologie aan de Universiteit van Twente, Arjen Bergsma, heeft een nieuwe arm-orthese ontworpen.

Onopvallend
In plaats van een grote robotarm bevestigd aan een rolstoel, komt er nu een onopvallend, draagbaar hulpmiddel. Voor patiënten is dit sociaal gezien een enorme verbetering. Bergsma ontwierp de orthese voor patiënten vanaf twaalf jaar. Dat is de leeftijd waarop bij Duchenne-patiënten de functie van de arm vermindert.

Samenwerkingsverband
Het prototype van de arm-orthese bestaat uit een korset waaraan het mechanisme is bevestigd. Het kan onopvallend onder de kleding worden gedragen. Het nieuwe hulpmiddel wordt in een samenwerkingsverband tussen de UT, TU Delft en VU Amsterdam in verschillende fases doorontwikkeld.

Interview over clinische trials met exon skipping 51

Lees hier 2 interviews van Dr. Günter Scheuerbrandt. Het eerst interview is met Professor Kate Bushby van TREAT-NMD te Newcastle. Het tweede interview is van 16 mei 2009 en is met Drs. Judith van Deutekom en Hans Schikan van Prosensa in Leiden. In beide interviews worden de huidige en de toekomstige clinische trials voor exon skipping 51 besproken.  

Onderzoek naar armhandfunctie bij jongens met Duchenne

Er is helaas nog zeer weinig bekend over wat jongens met Duchenne wel en niet kunnen met hun armen en handen als de spierkracht hierin minder wordt. Eerder onderzoek laat zien dat verlies van functie waarschijnlijk merkbaar wordt vanaf de leeftijd van ongeveer 10 jaar. Maar we weten nog niet hoe dit verlies van functie precies verloopt en welke activiteiten nog zelfstandig uitgevoerd kunnen worden en bij welke hulp of ondersteuning nodig is. Dit is belangrijke informatie voor het ontwikkelen van nieuwe en betere hulpmiddelen, bijvoorbeeld speciale robotarmen of computergestuurde apparaten. Door te onderzoeken welke bewegingen en activiteiten de jongens wel en niet kunnen uitvoeren weten we straks beter welke functies er ondersteund moeten worden.
Deze maand ontvangen jongens geboren tussen 1989 en 1999 en hun ouders via de mail een verzoek om mee te doen aan een onderzoek naar de armhandfunctie in deze leeftijdscategorie. Ze ontvangen hiervoor 3 vragenlijsten:één voor de jongens zelf, één voor de ouder(s)/verzorger(s) en één voor de fysiotherapeut. De vragenlijsten kunnen op de computer worden ingevuld en via de mail worden teruggestuurd.
Geen vragenlijst ontvangen? Mail je adres naar Duchenneonderzoek@upcmail.nl
Karlijn van Beek
Revalidatiearts in opleiding / onderzoeker
UMC St Radboud Nijmegen

Resultaten Glutamine onderzoek

Onderzoekers van de Universiteit van Poitiers hebben in een 4 maanden durende klinische test bij jongens met Duchenne (niet rolstoelgebonden) geen verbetering van spierfunctie of spiermassa aan kunnen tonen. Eerdere proeven bij muizen gaven hoop dat glutamine mogelijk een positief effect zou kunnen hebben. Het gebruik van glutamine bij Duchenne patiënten wordt dan ook niet aangeraden.

Onderzoeksrapport Scheuerbrandt deel 1: Exon skipping

Günter Scheuerbrandt, de Duitse biochemist, werkt aan een rapport over verschillende onderzoeksmethoden ten behoeve van Duchenne. Lees hier zijn eerste deel over 'exon skipping'.

Stamcel nu te kweken zonder risico

Uit een menselijke voorhuid hebben wetenschappers voor het eerst veelzijdige, veilige stamcellen gekweekt, zonder verhoogd kankerrisico. Een embryo is niet meer nodig. Het doel van deze stamcellen is transplantaties. Lees hier meer over dit onderzoek.

Onderzoek uit Washington en Tokio: Eerste succesvolle proef in honden met Duchenne spierdystrofie

Onderzoekers van Children's National Medical Center te Washington en collega's in Tokio publiceren hier de resultaten en video van de eerste succesvolle toepassing van "multiple exon-skipping" bij een dier groter dan een muis, nl. honden met Duchenne spierdystrofie.

Onderscheiding Prinses Beatrixfonds voor LUMCer Van Ommen

Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) 

Kroontje, een onderscheiding van het Prinses Beatrix Fonds en het Spieren voor Spieren Fonds op maandag 27 oktober 2008 ontving prof. dr. Gertjan van Ommen, hoogleraar Humane Genetica, een onderscheiding van het Prinses Beatrix Fonds en het Spieren voor Spieren Fonds. Het zogenoemde Kroontje gaat vergezeld van een geldbedrag van 470.000 euro.
Van Ommen kreeg de `Kroon op zijn werk' voor vijfentwintig jaar wetenschappelijk onderzoek naar de spierziekte van Duchenne. Eind jaren tachtig leverde zijn onderzoeksgroep een grote bijdrage aan de ontdekking van het gendefect dat tot de ziekte leidt. Momenteel werkt hij samen met LUMC'er dr. Jan Verschuuren (Neurologie) aan genetische therapie voor deze spierziekte.
Van Ommen zal het geld van het Kroontje in hoofdzaak besteden aan het ontwikkelen van een volledige en gevalideerde patiëntenregistratie voor de ziekte van Duchenne en verwante aandoeningen, zoals de ziekte van Becker en Limb-Girdle spierdystrofie. Die registratie moet zorgen voor een beter beeld van het verloop van de ziekte en de variaties daarin. Daardoor zal het effect van therapie beter meetbaar worden, en ook kunnen patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan toekomstig wetenschappelijk onderzoek dan beter bereikt worden.

Interview met de heer G. Platenburg, directeur van Prosensa

U kunt hier een interview downloaden met de heer Gerard Platenburg, directeur van Prosensa.

Interview PTC124

Hier vindt u een interview met PTC Therapeutics over de status van het klinisch onderzoek met PTC124 bij Duchenne patiënten met een stopcodon.

Website LUMC/Duchenne

Vanaf heden is de website (www.lumc.nl/duchenne), met informatie voor patiënten/familie over wetenschappelijk onderzoek naar dystrofinopathieën in Leiden, online. Op deze website staat tevens informatie over de multidisciplinaire neuromusculaire polikliniek in het LUMC. Daarnaast biedt zij de mogelijkheid tot het registreren voor de Duchenne database.

Spuitje in spier helpt muizen

Door redactie NRC wetenschap Rotterdam, 17 juni.

Spieren van oude muizen herstellen zich net zo goed als die van jonge muizen, na een injectie in hun spieren die de spierstamcellen activeert. Biotechnologen van de Universiteit van Californië in Berkeley die de ingreep bedachten, tekenen aan dat de injectie te gevaarlijk is om bij mensen toe te passen. Maar met hun ingreep hebben zij wel ontdekt dat de veroudering van spieren omkeerbaar is, met de juiste chemische behandeling. Ze publiceerden hun vondst zondag online in het wetenschappelijke tijdschrift Nature. Als de spiervezels die samen de spieren vormen, beschadigd raken, zorgen spierstamcellen voor nieuwe. De stamcellen, satellietcellen genaamd, liggen tegen de spiervezels aan. Ze worden met het ouder worden echter steeds minder actief, en dus duurt het herstel van beschadigde spieren bij ouderen steeds langer. De onderzoekers laten zien hoe de spieren verouderen, en dat die achteruitgang omkeerbaar is. De satellietcellen stoppen met het maken van spiervezels doordat de balans tussen twee chemische stoffen verschuift: de bekende signaalstof Notch, en geactiveerdpSmad3. Bij jonge muizen zit er veel Notch in de spieren, bij oude muizen wordt juist pSmad3 actief. Een injectie in een spier, die het gen voor pSmad3 lokaal uitschakelt, wakkert de spierstamcellen weer aan. Bejaarde muizen (twee jaar oud) herstelden zo net zo goed als jonge muizen (twee maanden oud) van de schade die de onderzoekers met gif aan hun spieren hadden toegebracht. De universiteit noemt in haar persbericht al toepassingen bij ziektes waarbij de spieren afbreken, zoals dystrofie. Zover is het nog lang niet. Het inactiveren van het pSmad3-gen is een radicale ingreep in de natuurlijke veroudering van weefsels, en daarbij in het delen van cellen. Dat zou kanker kunnen veroorzaken, aldus de onderzoekers. Ze hopen een manier te vinden om de balans subtieler te ‘kalibreren’. Daarbij moet dan wel rekening gehouden worden met de vele andere functies die de betrokken stoffen hebben in het lichaam. Notch stuurt celdifferentiatie en signalering in een veelheid van weefsels. En de intermediair die pSmad3 activeert is TGF-bèta, dat eveneens een alomtegenwoordige signaalstof is voor celgroei, -deling en -dood. Het onderzoek benadrukt hoezeer het gedrag van stamcellen afhangt van biochemische stoffen in de nabijheid, in het lichaam en in het lab. Dat principe maakt ook dat stamcellen in het laboratorium vaak hun bijzondere eigenschappen verliezen. Bij spierstamcellen is de beïnvloeding zo sterk, dat oude spiervezels in een petrischaal de ontwikkeling van verse stamcellen remmen.

Duchenne Onderzoeksrapport 2008 - Dr Günter Scheuerbrandt PhD

Voor het engelstalig overzicht van de verschillende therapeutische strategieën voor Duchenne Spierdystrofie door Dr Günther Scheuerbrandt klikt u hier. Dit overzicht is bijgewerkt tot april 2008.

Presentatie Aartsma op Duchenne congres 2008

Hier vindt u de dia’s met het overzicht over gen, cel en farmaceutische therapieën van Annemieke Aartsma-Rus, die zij presenteerde op het Duchenne congres in Nijmegen op 20 september 2008.
 
De inleiding over dystrofine, exon skippen en PTC124 staat uitgelegd op de website van de LUMC exon skip groep (www.dmd.nl/gt). Deze site bevat ook een deel speciaal voor ouders en patiënten waar het exon skippen in eenvoudige termen staat uitgelegd in het Nederlands. Hier staat ook een uitleg over verschillende types mutaties die voorkomen bij Duchenne patiënten (uitleg over mutaties) en hoe de mutatie bepaald of patiënten wel of niet in aanmerking komen voor PTC124 en exon skippen (mutaties en therapie).

Exonskippen:

Eén van de projecten die sinds 1998 door het Duchenne Parent Project wordt gesponsord is het onderzoek van dr Judith van Deutekom verbonden aan het Sylvius Laboratorium in Leiden. Zij onderzocht met haar medewerkers de mogelijkheden om het genetische defect van Duchenne patiëntjes te repareren.

Op dit moment wordt deze techniek op Duchenne patiëntjes getest (klinische test).

Klik hier om een interview met dr Judith van Deutekom te lezen.

Klik hier voor de uitleg over exon-skipping op Erfocentrum door professor G-J. van Ommen.

D.m.v. onderstaand schema kunt u zien welk stukje van het gen geskipt moet worden voor een bepaalde mutatie, zodat de dystrofine code weer afgelezen kan worden.

De ontwikkeling van de Antisense Therapie in het nieuwe millennium
Door dr J.C. van Deutekom, Sylviuslab Leiden.

Een vernieuwde vorm van genetische therapie voor DMD is sinds 2000 in opkomst. Met behulp van zogenaamde antisense moleculen, kleine stukjes synthetisch RNA (zogenaamde AONs) die kunnen plakken aan specifieke delen van de genetische code, wordt het in elkaar zetten van de code gemanipuleerd zodat bepaalde bouwstenen (exonen) worden overgeslagen ("geskipt"). Daarmee kan de leesbaarheid van de genetische code en dus de productie van een korter, maar grotendeels functioneel dystrofine in Duchenne patiënten worden hersteld. Eigenlijk wordt zo van een Duchenne dystrofine een Becker dystrofine gemaakt, hetgeen tot een grote verbetering in Duchenne patiënten kan leiden.

Bij de afdeling Humane Genetica van het LUMC in Leiden, wordt dankzij sponsoring door het Duchenne Parent Project sinds 1998 aan deze vorm van therapie gewerkt. De eerste positieve resultaten werden bereikt met een specifieke AON waarmee we het skippen van exon 46 in het DMD-gen werd geïnduceerd. In gekweekte spiercellen van DMD patiënten waarin het exon 45 ontbreekt (de meest frequente fout die DMD veroorzaakt) werd middels deze manipulatie de productie van een iets verkort (dus zonder exon 45+46), maar functioneel dystrofine aangezet. Op basis van de mildere ziekteverschijnselen bij Becker patiënten die een DMD-gen hebben waarin zowel exon 45 als exon 46 ontbreekt, zou deze vorm van therapie het ziektebeeld aanzienlijk begunstigen. Inmiddels kunnen we meer dan 20 verschillende exonen in het DMD-gen skippen, hetgeen theoretisch toepasbaar zou kunnen zijn voor meer dan 70% van Duchenne patiënten. Bovendien bleek het ook mogelijk om meer dan één exon tegelijkertijd te skippen. Dit vergrootte de therapeutische toepassingsmogelijkheden van deze strategie zelfs nog verder (tot meer dan 85% van de patiënten).

Na de succesvolle experimenten met AONs in gekweekte spiercellen van patiënten, hebben we de mogelijkheden van deze therapie in echt spierweefsel bestudeerd. Na injectie van AONs in de achterpoten van muizen bleek het inderdaad ook mogelijk om specifieke exonen te skippen. Opvallend was dat na een éénmalige  injectie van de AONs het "skipeffect" en de dystrofine productie zeker nog voor een maand  aantoonbaar was, hetgeen aangeeft dat in de toekomst dagelijkse doseringen misschien niet nodig hoeven te zijn. Dit bleek ook uit recent muizenonderzoek van Engelse en Australische onderzoeksgroepen. Alle resultaten bij elkaar genomen zijn dusdanig veelbelovend, dat we nu, in samenwerking met het bedrijf Prosensa (Leiden),  een eerste, kleinschalige,  klinische studie aan het opzetten zijn in Nederland. Deze zal in 2005 starten en gebaseerd zijn op het injecteren van een AON in een bepaalde spier van Duchenne patiënten met een bekende fout in het DMD-gen. Het doel van deze "proof-of-concept" studie is het lokaal aantonen van exon skipping en dystrofine productie, natuurlijk liefst zonder ongewenste bijwerkingen (bijvoorbeeld ontstekingsreacties).

Het introduceren van AONs in spierweefsel is door allerlei natuurlijke barrières veel moeilijker dan in losse gekweekte spiercellen. Bovendien streven we natuurlijk naar zo hoog mogelijke skip-efficiënties, om zoveel mogelijk dystrofine te kunnen maken. Daarom is ons verder onderzoek gericht op de ontwikkeling van een veilige en efficiënte toedieningsmethode voor AONs. Daarvoor testen we verschillende chemische stoffen ("carriers") die de capaciteit hebben om veel AON moleculen aan zich te binden en ze efficiënt te vervoeren door de fysieke barrières van het spierweefsel heen. Om zoveel mogelijk spierweefsel te bereiken, zullen we echter uiteindelijk aan een zogenaamde systemische toediening (via de bloedbaan) moeten denken. Dit is nog veel moeilijker, omdat de lever nu eenmaal erg goed is in het opruimen van vreemde stoffen uit de bloedcirculatie. We zijn dus op zoek naar een "carrier" die zich een beetje verstopt voor de lever en juist graag naar spiercellen gaat. Ook worden verschillende chemische verbindingen binnen het AON zelf uitgeprobeerd om het molecuul nog stabieler en veiliger te maken. Dit onderzoek kan nog enkele jaren duren. Als de resultaten van de proof-of-concept studie positief zijn en een goede veilige en efficiënte "carrier" voor AONs is ontwikkeld, zal een klinische studie worden opgezet waarbij de patiënten de AON krijgen toegediend via de bloedbaan. Er zal dan worden gekeken naar het algemeen therapeutisch effect op spierfunctie en eventuele bijwerkingen. Uiteindelijk hopen we met deze antisense therapie de progressie van de ziekte in Duchenne patiënten te vertragen, of zelfs te stoppen.

Wetenschappelijke publicaties over dit onderwerp: download artikel 1, artikel 2 en artikel 3

Een illustratief verhaal over sleutelen aan het gen.
Download: sleutelen aan het gen

Exon-skipping in het nieuws

Exonskippen is weer in het nieuws! De eerste resultaten van het onderzoek in Leiden haalde het RTL nieuws. Hoewel niet geheel volgens waarheid gebracht is er vervolgens een artikel in de Volkskrant en het Reformatorisch Dagblad verschenen. Dat is toch weer goede aandacht voor een belangrijk onderzoek.

Onderzoek over Exonskippen gepubliceerd in New England Journal of Medicine. Klik links op Press Release Deutekom om het persbericht te lezen.

Klik hier voor artikel in de NRC-NEXT.

Op 15 november 2006 werden in het toonaangevende tijdschrift Nature de resultaten gepubliceerd van een frans/italiaans onderzoek naar de mogelijkheden om middels stemcellen een therapie te onwikkelen voor Duchenne spierdystrofie. Meer informatie in het Nederlands (VPRO Noorderlicht) en het Engels (BBC News).

Andere onderzoekslijnen:

De ontwikkeling van een (Genetische) Therapie voor DMD in 15 jaar.
Door dr Judith van Deutekom, Sylviuslab Leiden.

Patiënten met de Duchenne spierdystrofie (DMD) hebben ernstige spierklachten door de geleidelijke afbraak van hun spiervezels. Deze afbraak wordt veroorzaakt door een gebrek aan dystrofine, een eiwit dat in de wand van de vezels aanwezig is en daar zorgt voor stevigheid en rekbaarheid. De genetische code voor dit eiwit zit in het zogenaamde DMD-gen. Dit gen bevat 79 bouwstenen: exonen. In een Duchenne patiënt is er een fout in het DMD gen opgetreden (een aantal exon ontbreken bijvoorbeeld), waardoor de genetische code onleesbaar is geworden en er geen dystrofine kan worden gemaakt. Becker spierdystrofie wordt ook veroorzaakt door fouten in het DMD-gen. Maar in deze minder zieke patiënten is ondanks zo'n fout de genetische code nog wel leesbaar en wordt er een deels functioneel dystrofine gemaakt.

Nadat eind jaren tachtig het DMD gen en daarmee de oorzaak van de spierziekte bekend werd, zijn er meerdere internationale onderzoeksgroepen begonnen met het ontwikkelen van een (genetische) therapie. De eerste studies waren met name gericht op het transplanteren van donorspiercellen. Van een gezonde donor met een goed werkend DMD-gen werden spiercellen geïsoleerd, vermenigvuldigd middels celkweek en vervolgens weer in spieren van Duchenne patiënten geïnjecteerd. Deze experimenten bleken helaas niet erg succesvol; de meeste cellen overleefden de transplantatie niet en verspreidden zich bovendien niet voldoende door de spier heen. Ook werd er in de patiënten een immuunreactie opgeroepen tegen de donorcellen. Het huidig onderzoek is nu gericht op het toepassen van andere soorten donorcellen die na transplantatie beter functioneren, zoals cellen uit specifieke spiergroepen of stamcellen uit bijvoorbeeld beenmerg. Er worden nu ook medicijnen gebruikt om de immunologische reactie te onderdrukken.

Een bekende vorm van gentherapie is gebaseerd op het inbrengen van een vervangend en goed werkend DMD-gen in de spieren van patiënten, om zodoende de productie van het dystrofine te herstellen. Dit bleek echter niet zo makkelijk, mede omdat het DMD gen nu eenmaal het grootste gen is dat we kennen in de mens. Als transportmiddel voor het gen wordt gebruikt gemaakt van een zogenaamde vector. Deze vectoren zijn ofwel biotechnologisch in elkaar gezet, ofwel afgeleid van een virus zoals het adenovirus dat een verkoudheid veroorzaakt. Virussen zijn namelijk heel efficiënt in het overbrengen van hun eigen genetisch materiaal naar een geïnfecteerde gastheercel. Deze vorm van therapie wordt ook getest voor andere ziektes. De meeste virale vectoren kunnen echter maar een beperkte hoeveelheid genetisch materiaal transporteren. Na het nodige "gesleutel" aan adenovirale vectoren, kunnen deze nu de gehele genetische code voor dystrofine bevatten. Er kleven echter nog andere  problemen aan dit soort vectoren, zoals immunologische reacties en de beperkte verspreiding en specifieke weefselgerichtheid van de vectoren. Inmiddels hebben nieuwere vectoren, die zijn afgeleid van andere soorten virussen, terrein gewonnen. De bekendste en op dit moment meest veelbelovende is de adeno-associated virus (AAV). Vectoren afgeleid van dit virus zijn om te beginnen zeer veilig, omdat dit virus geen ziekte veroorzaakt in mensen. Een ander groot voordeel is dat dit virus heel klein is en een voorliefde heeft voor spierweefsel,  dus het gaat met voorkeur naar de spier om daar zijn genetisch materiaal over te brengen. Alleen is de transportcapaciteit van AAV vectoren helaas ook relatief klein en alleen aangepaste en ingekorte versies van het DMD gen kunnen ermee worden vervoerd. Deze kortere "genconstructen" zijn echter gebaseerd zijn op deleties in het DMD gen die de mildere vorm Becker spierdystrofie veroorzaken en kunnen dus (groten)deels functioneel zijn. Daarom kan deze strategie toch tot een toepasbare vorm van gentherapie gaan leiden in de toekomst.

Voor Duchenne patiënten met een hele kleine maar cruciale fout, een puntmutatie die een genetische stop in de dystrofine productie veroorzaakt, is een andere vorm van therapie bestudeerd. Deze is gebaseerd op gentamycine. Dit antibioticum zorgt ervoor dat het foutieve stopsignaal wordt genegeerd. Deze therapie bleek succesvol in de mdx muis, een muis met DMD veroorzaakt door een stopsignaal in het 23e exon. In twee klinische studies in Duchenne patiënten werd vervolgens echter in geen van de behandelde patiënten een herstelde dystrofine productie aangetoond. Wel namen de verhoogde creatine kinase niveaus duidelijk af. Dit effect duurde enige tijd, hetgeen suggereerde dat gentamycine wel degelijk enig therapeutisch effect heeft op de spiervezels. Mogelijk was de behandelperiode van 14 dagen te kort om een positief effect te kunnen hebben. Daarom worden nu langduriger klinische studies uitgevoerd met meerdere patiënten die om elke drie dagen intraveneuze injecties gentamycine krijgen gedurende 6 maanden. Een voordeel van gentamycine is dat het een al goedgekeurd  medicijn is, maar in deze specifieke toepassing kan het echter ongewenste bijwerkingen hebben zoals binnenoor- en nierafwijkingen.

Het is tenslotte goed mogelijk dat uiteindelijk juist een combinatie van (gen)therapeutische strategieën noodzakelijk zal blijken te zijn. Recent is bijvoorbeeld een methode ontwikkeld om de productie van het eiwit myostatine te blokkeren. Myostatine reguleert de spiergroei tijdens de ontwikkeling. In sommige mensen is ontdekt dat een fout in het myostatine-gen ongeremde spiergroei veroorzaakt. Deze mensen hebben meer spiermassa en zijn dus sterker dan gemiddeld. Het blokkeren van dat gen heeft hetzelfde effect en zou dus, in combinatie met een dystrofine-herstellende methode, erg nuttig kunnen zijn voor Duchenne patiënten.

Wetenschappelijke publicaties over dit onderwerp: download NRG 1003 pdf